Sindrome di Cushing: sintomi, conseguenze e cura

a cura di Dr. Ruggiero Dimonte -Ultimo Aggiornamento: 11 novembre 2018

Introduzione

La sindrome di Cushing (talvolta impropriamente chiamata morbo di Cushing) è un insieme di sintomi e segni clinici che si sviluppano in seguito all’aumento nel sangue degli ormoni glucocorticoidi, cortisolo in primis.

Esistono 2 tipi di sindrome di Cushing:

  • La forma ACTH-dipendente: detta anche Malattia di Cushing, è dovuta ad un’eccessiva produzione di ACTH di origine ipofisiaria, a seguito della presenza di un tumore (adenoma), o di CRH di origine ipotalamica (più raramente); sia l’ACTH che il CRH possono avere anche un’origine ectopica, originando ad esempio da vari tumori (come il microcitoma polmonare).
  • La forma ACTH-indipendente: può essere di tipo iatrogeno, che rappresenta la causa più frequente di Cushing in assoluto, secondaria ad eccesso di cortisolo esogeno (ad esempio per assunzione prolungata di farmaci a base di cortisone); in questo gruppo ritroviamo anche il Cushing secondario ad adenoma, carcinoma o iperplasia delle ghiandole surrenali.

Il quadro clinico della sindrome di Cushing si presenta con sintomi molto tipici come:

La diagnosi prevede un percorso diagnostico piuttosto articolato, mirato al riconoscimento della causa che ha portato allo sviluppo della sindrome.

Oltre all’anamnesi e all’esame obiettivo sono in genere necessari esami di laboratorio ed esami di imaging strumentali.

Nella maggior parte dei casi la sindrome di Cushing viene diagnosticata rapidamente e, con la corretta terapia, la guarigione è completa, con prognosi molto buona; la prognosi si rivela infausta nei casi in cui la patologia sia secondaria ad un tumore, in quanto in tal caso la guarigione dipende dalle possibilità terapeutiche del tumore primario.

Causa

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, è un importante asse di regolazione ormonale, che controlla la produzione di cortisolo.

L’ipotalamo rilascia l’ormone CRH, il quale viene captato dalle cellule adrenocorticotrope dell’ipofisi: grazie al CRH l’adenoipofisi può produrre l’ACTH che viene rilasciato in circolo.

L’ACTH raggiunge le ghiandole surrenali, che a loro volta inizieranno a produrre cortisolo. Il cortisolo è un ormone fondamentale

  • nelle reazioni allo stress,
  • nel controllo dei vari metabolismi (come quello glucidico, proteico e lipidico)
  • e nella regolazione del sistema immunitario.
Esemplificazione grafica dell'asse ormonale alla base della produzione di cortisolo

iStock.com/ttsz

La sindrome di Cushing è dovuta alla presenza nel sangue di eccessive quantità di cortisolo. A seconda dell’eziologia, la sindrome si divide essenzialmente in:

  • Forma ACTH-dipendente: rientrano in questo gruppo:
    • Malattia di Cushing: dovuta all’eccessiva produzione di ACTH di origine ipofisiaria (a causa della presenza di microadenoma o macroadenoma) o di CRH di origine ipotalamica (da tumore dell’ipotalamo, più raro);
    • Cushing da secrezione ectopica: in questo caso si registrano alti livelli di ACTH o CRH ectopici, ovvero che originano da sedi anomale, come ad esempio vari tumori. I tumori più frequenti che possono produrre ACTH e CRH sono
  • Forma ACTH-indipendente: rientrano in tale gruppo:
    • Cushing iatrogeno: rappresenta in assoluto la forma più frequente di Sindrome di Cushing, ed è dovuta all’assunzione prolungata (per diversi mesi) di alte dosi di farmaci cortisonici.
    • Cushing da origine surrenalica: dovuto ad un adenoma (tumore benigno), ad un carcinoma (tumore maligno), o ad una iperplasia delle cellule surrenaliche.

Sintomi

Il quadro clinico della sindrome di Cushing è piuttosto ricco di sintomi caratteristici, ovviamente sovrapponibili agli effetti collaterali tipicamente descritti facendo riferimento ai farmaci cortisonici, come:

  • obesità addominale,
  • ipertensione,
  • alterata deposizione di grasso: il grasso si accumula in sedi anomale come a livello del dorso dove si parla di “gibbo di bufalo”, o al livello del viso con faccia “a luna piena” (facies lunare),
  • smagliature rossastre a livello dei fianchi e dell’addome: sono dovute al tessuto sottocutaneo che si assottiglia, lasciando trasparire i vasi ivi presenti,
  • ipotrofia muscolare con relativa debolezza,
  • osteoporosi, con aumentato rischio di fratture,
  • irregolarità del ciclo mestruale nella donna, in cui si può avere amenorrea (assenza di mestruazioni), oligomenorrea (mestruazioni ogni 2-3 mesi), dismenorrea (mestruazioni dolorose).
  • irsutismo, acne e seborrea nella donna,
  • intolleranza al glucosio con iperglicemia, fino allo sviluppo di diabete mellito di tipo 2,
  • immunodepressione, con aumentata suscettibilità alle infezioni,
  • problemi psicologici con
    • depressione,
    • agitazione,
    • irritabilità,
    • nervosismo,
    • disturbi dell’umore,
  • facilità nel sanguinamento e nella formazione dei lividi,
  • riduzione della capacità di cicatrizzare una ferita,
  • iperpigmentazione cutanea,
  • ipercalciuria e litiasi renale (calcoli renali),
  • arresto della crescita nei bambini.

Diagnosi

Il percorso diagnostico parte come sempre da un’accurata anamnesi e da un approfondito esame obiettivo.

L’anamnesi consiste nella formulazione da parte del medico di diverse domande da rivolgere al paziente che attestino:

  • il momento di comparsa dei sintomi,
  • la presenza di patologie sottostanti,
  • eventuale assunzione di farmaci (soprattutto corticosteroidei).

L’esame obiettivo mira al riconoscimento di tutti i sintomi e segni clinici che il paziente manifesta.

Sulla base dell’anamnesi e dell’esame obiettivo è possibile porre un’ipotesi diagnostica, che verrà poi confermata da esami di laboratorio ed indagini strumentali.

Relativamente agli esami di laboratorio si misurano i livelli di cortisolo e ACTH nel sangue, nell’urina delle 24 ore o nella saliva:

  • Il cortisolo sarà elevato in tutte le forme di Cushing, tranne in quello iatrogeno. In questo caso infatti i corticosteroidi esogeni (ad esempio farmaci) vanno ad inibire la produzione di cortisolo endogeno.
  • L’ACTH invece sarà elevato nelle forme di Cushing ACTH-dipendente (adenoma ipofisiario, produzione ectopica di ACTH o CRH), e sarà bassissimo nelle forme ACTH-indipendenti (dove l’eccesso di cortisolo inibisce a feedback la produzione di ACTH stesso).

Un interessante opzione diagnostica è rappresentata dal test di soppressione con desametasone:

  • se dopo una dose importante di desametasone (un farmaco cortisonico) il cortisolo diminuisce, si tratta di una forma ad origine ipofisiaria;
  • se invece il cortisolo non viene soppresso dal desametasone, si tratta di una forma ad origine ectopica.

Riguardo gli esami strumentali, si eseguono la TC e la risonanza magnetica con gadolinio.

La TC è importante per lo studio delle ghiandole surrenali (valuta se è presente adenoma, carcinoma o iperplasia), e per il riconoscimento di un tumore primitivo (come il microcitoma polmonare) nelle forme di Cushing ectopico.

La RM con gadolinio è fondamentale per lo studio dell’ipofisi nel sospetto di un Cushing ACTH-dipendente di origine ipofisiaria (microadenoma o macroadenoma).

Cura

Il trattamento è di tipo eziologico, subordinato alla rimozione della causa sottostante.

Nelle forme iatrogene andrà sospesa l’assunzione di farmaci corticosteroidei, ma in forma graduale e progressiva; la sospensione improvvisa può infatti provocare una forma di insufficienza renale acuta potenzialmente fatale.

Nelle forme primitive provocate da tumori si può tentare l’approccio chirurgico o radioterapeutico:

  • In caso di adenoma ipofisiario si opta per la chirurgia transfenoidale con prognosi spesso buona; se la chirurgia non è risolutiva andrà iniziato un trattamento di radioterapia.
  • In caso di adenoma, carcinoma o iperplasia dei surreni, va eseguita una surrenectomia bilaterale.
  • Nei carcinomi non operabili viene istituita una terapia a base di farmaci particolari come il mitotano, il chetoconazolo o il metopirone.

Nel caso di sindrome di Cushing da ACTH ectopico, il trattamento è secondario al riconoscimento del tumore primitivo che sta iperproducendo l’ormone ACTH. L’intervento chirurgico e la chemioterapia sono i trattamenti terapeutici possibili.

Fonti e bibliografia

  • Harrison – Principi Di Medicina Interna Vol. 1 (17 Ed. McGraw Hill 2009)

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